染色体異常

参考文献(標準小児科学、新染色体異常アトラス)

染色体異常総論

1 ヒト染色体数、形態、名称、命名法ヒト体細胞(2n)の染色体数は46個であり、配偶子(n)中では23である。体細胞分裂の中期metaphaseにおける染色体の形態は「ヒト中期染色体図」のようになっている。1個体または1細胞中の染色体構成を核型karyotypeという。ヒト細胞中には、性を決定する2本の性染色体sex chromosomesと、それ以外の44本の常染色体autosomesがある。男性の性染色体構成はXY型であり、女性はXX型である。44本の常染色体は性別に関係なく、22対の相同染色体homologous chromosomesからなる。ヒト染色体を大きさと形態から分類する。最大の常染色体から最小の常染色体まで、1番から順に22番まで番号をつけて分類、区別する。

核型記載の国際命名法;

核 型

意  味

46XX

正常核型女性

46XY

正常核型男性

47,XX,+21

トリソミ―型Down症候群 女性

45,X

モノソミ―型Turner症候群 女性

46XY,1q+

長い1番染色体長腕をもつ男性

45,X/46,XX

モノソミ―Xと正常核型のモザイクの

Turner症候群 女性

46,XX,r(16)

環状16番染色体をもつ女性

46,X,I(Xq)

X染色体長腕のイソ染色体をもつ

Turner症候群 女性

46,XX,de;(1)(q21q31)

1番染色体q21からq31まで

の欠失をもつ女性

46,XY,inv(2)(p21q31)

P21からq31の逆位2番染色体をもつ男性

46,XY,t(2;5)(q21;q31)

2番染色体q215番染色体q31

で切断された均衡型相互転座染色体をもつ男性

45,XX,t(13;14)

(p11;q11)

13番染色体p1114番染色体q11に切断点を示すRobertson

型転座染色体をもつ女性

46,XX,-5,+der(5),

t(2;5)(q21;q31)mat

母の相互転座(切断点2q215q31)から派生した異常5番染色体をもつ女性。5q31から末端の部分モノソミーと

2q21から末端の部分トリソミ―をあわせもつ。

染色体異常の分類;

1 数的異常 numerical aberration
1)       異数性異常 aneuploidy

1)       トリソミ― trisomy

2)       テトラソミ― tetrasomy

3)       モノソミ― monosomy

2)       倍数性異常 polyploidy

1)       3倍体 triploidy

2)       4倍体 tetraploidy

2 構造異常 structural aberration
1)       均衡型異常 balanced aberration

1)       相互転座 reciprocal translocation
2)       Robertson型転座 Robertsonian translcation
3)       挿入 insertion
4)       逆位 inversion
2)       不均衡型異常 unbalanced aberration
1)       重複 duplication (部分トリソミ―)
2)       欠失 deletion (部分モノソミ―)
3)       環状染色体 ring chromosome
4)       イソ染色体 isochromosome
5)       位重複 inverted duplication
6)       2動原体染色体 dicentric chromosome
7)       無動原体染色体 acentric chromosome

3 モザイク mosaicism と キメラ chimerism

4 一時的構造異常 facultative structural aberration

1)       ギャップ gap
2)       断 breakage
3)       交換 interchange
4)       脆弱部位 fragile site

18番染色体異常部位別臨床像

部位

18番部分過剰症

18トリソミ‐

18番部分欠失症

18番部分欠失症

染色体異常部位

i(18p)

18p11 pter

18q21 qter

頭部・顔面

@デリケートな顔A貌長頭蓋 
B眼球陥没

C短い瞼裂
D斜視
E鼻長い人中
F小さい口
G小顎
H耳介低位

@長頭 狭頭
A瞼裂狭小

B
角膜混濁
C耳介低位・変形
D
小さい口
E小顎
F
小脳形成不全
G嗅神経形成不全
H
海馬・外側膝状体形成不全
I視束萎縮
J
口唇・口蓋裂

特異顔貌

小頭症

口頭扁平

眼間開離

眼瞼下垂

低い鼻根

大きいカップ様耳介

魚様の口歯のカリエス

小下顎

構音障害

頭蓋骨縫合早期癒合

全前脳症

顔面中央低形成

小頭症

眼間開離

小眼球

上向きの鼻孔

大きい対耳輪

魚様の口 白内障

網膜変性

視神経萎縮

大脳髄障害

難聴

口蓋裂

体幹

狭い肩幅

狭い胸郭

側わん

腎奇形

肺分葉異常

短い胸骨

心奇形(VSD,ASD

PDA,弁形成異常、大動脈縮窄)

食道閉鎖、鎖肛、そけい、横隔膜ヘルニア、Mekel憩室、

外性器不全、馬蹄腎、重複尿管、腸回転異常

短頚、翼状頚、

被髪低下

筋緊張低下

外性器異常

肋骨脊椎異常

易感染性IgA低下

心奇形

外性器異常

肋骨癒合

易感染性

筋緊張低下

アテト‐ゼ

IgA低下

馬蹄腎

悪性貧血

外性器低形成

四肢

指遠位屈曲線の決失猿線

母子内回旋

筋緊張低下

硬直歩行

23が第4指に重複

指弓状紋6指以上

母子発育不全

とう骨欠損

合指、多指

指無形成

小さい手足

骨年齢遅延

過剰紋増多

腕三叉高位

猿線

先細りの長い指

合指症

過剰紋増多

発育

生命予後良好

正常出生時体重

軽度発達遅滞

子宮内発育不全

0歳で90%死亡

女:男=3:1

生命予後良好

軽度発達遅滞

多動、言語遅滞

生命予後良好

中度発達遅滞

低身長

痙攣発作

症状の主要部位

Q11 qter

18q11.2

18q22 q23

染色体以上例から原因遺伝子のcritical bandが推定される疾患(MIM1994年版に記載の有るものに限定)@ holoprosencephalyHPE)(23610018p11

18番いろいろ:

18p tetrasomy                                

Tetra(18)(p10pter

Tetra(18)(p10pter

出生時状況

 39週で出生、周産期異常なし、出世時体重3240g、伸長50cm、頭囲35.5cm、母27歳、父31

臨床像

 定頚10ヶ月、口頭結節突出、口頭骨肥厚、内斜視、手指屈曲拘縮、足関節3尖足変形、股関節屈曲拘縮、独歩は3歳、発達遅滞は中等度、運動機能障害のため 低い結果になる。有意語初発3歳(信号を見て“キイロ”)発音不明瞭、10歳時の身長、体重はほぼ平均値、頭囲‐2SD、性格はまじめで集中力よく意欲的。

遺伝情報

 本症は乳児期に18トリソミ―の診断受けるが納得しがたいため相談に来たもの。Gバンド分染法で47XY,+mar.マーカ染色体は微小のmetacentricchomosomeで両腕とも18番染色体短腕に似ており、臨床像からも18qテトラソミ―の可能性が高かった。高精度分染法でも診断は18qテトラソミ―I18p〕と考えられた。19q−との鑑別も必要であり、DNA診断を施行した。このマーカー染色体は、18番染色体着糸部からのアルフォイドDNAプローブ(pL1.84)を用いたFISH法で、18番染色体の着糸点をもつことが判明した。さらに18pからのDNAプローブ(pWE0608D)を用いたFISH法で18pテトラソミ―の診断が確定した。 

出生時状況

 母22歳、父27歳、第1子、男児 2045gで出生。

臨床像

 筋緊張亢進があり虚弱な体型で、小頭、 耳介低位、pintchedupした鼻尖部、小さい口、高口蓋、小下顎、先細りの手指、下肢の非対称性など、全身に外表小奇形の多発を認めた。血清IgA著域、側わん、第12番肋骨対欠損を確認した。

発達情報としては、定頚は5ヶ月、独座は21ヶ月、27ヶ月時、独歩不可、5歳時、特発性胃破裂、汎発性腹膜炎、敗血症性ショックで急死。

遺伝情報

第2子、死産女児、超音波で水頭症が認められ、緊急帝王切開術を施行したが死産児と診断。頭蓋骨欠損、顔面奇形、腰仙部髄膜瘤を認めた。染色体で症例と同じ核型を示した。

父の染色体は正常、母の染色体は47XXdel18)(p11),+i(18p)と18番染色体短腕欠失があり、総合して18pトリソミ‐と判定した。

本症例と死産児は、母から正常18番染色体とI18p)を受けたと考えられる。Taylorら(Clin Genet836491975は類似の家族性症例を報告しているが、18pトリソミ‐母体から出生した同胞2例の18pテトラソミ‐I18p)は検索したかぎりでは文献上報告がない。

18q trisomy  Edwards症候群

出生時状況、臨床像、検査所見

 23歳、父32歳の第2子、出生時体重は 2000g  Apgar score5,呼吸困難、 チアノーゼ、間代性痙攣がある。 外表奇形は後頭部突出、大泉門拡大、耳介 変形、眼間解離、兎眼、紅彩欠損、低い鼻根、小顎、短頚、短胸骨、小骨盤及び10指に弓状紋と18トリソミ‐症候群に特有の指の握りを認めた。低血糖、貧血、低IGIgA、心臓肥大、VSD,PDA ,腎臓の位置異常があり、新生児期に死亡した。病理解剖で、左側頭葉軟化、小脳低形成、腎臓の横隔膜ヘルニアを認めた。本性例は長腕のみのトリソミ‐である。臨床的には18トリソミ‐と区別できない

18q trisomy18p monosomy

Dup18)(q10qterdel18)(p10pter

出生時状況

 22歳、父26歳の第1子、在胎41週。頭位自然分娩、仮死なく出生。身長42.7cm、 出生時体重は2458g、心雑音聴取、陥没呼吸、チアノーゼが出現したため、未熟児センター入院。臨床像・検査所見特異顔貌、後頭突出、丸く扁平な顔、眼裂斜上、内眼各餐皮、鞍鼻、長い人中、下がった口角、小顎、耳介低位、翼状頚、毛髪線低位を伴った短頚を認めた。体幹では、胸骨短縮、乳頭間離開、腹直筋離開、小骨盤、股関節開排制限、大陰唇低形成がみられ四肢では、手指屈曲拘縮、指の重なり、第5指単一屈曲線、猿線、船底足を認めた。皮膚紋理では、10指とも弓状紋で、軸三叉は、正常位置だった。胸部X線で、心拡大と胸椎、肋骨の奇形(癒合した7本の肋骨と半脊椎)を認めた。患児は、心不全状態が続き生後30日、嚥下性肺炎で状態悪化、高熱や痙攣を繰り返しながら88日に死亡した。剖検では右胸で、右肺は低形成、肺動脈狭窄、大動脈狭窄、肺動脈弁、三尖弁、僧帽弁に多数の小結節状が見られた。腹部では、総腸間膜、Meckel憩室、副脾、軽度の水腎症を認めた。脳は小さく長脳で、側頭葉の形成が悪い以外に形態的な異常はなかった。 

18p monosomy

Del18)(p11→ pter

Del18)(p11→ pter

出生時状況・臨床像・検査所見

11ヶ月、男児、出生体重2060g、哺乳力が弱く、身長、体重は3パーセンタイル以下である。

精神発達はDQ69で中度遅滞、臨床像は、眼裂狭小、内眼角餐皮、眼間開離、耳介変形、“へ”字型の口唇、小顎症、翼状頚、骨性斜頚、右半身肥大、小陰茎を認める。X線で胸椎の分節異常おび肋骨の融合がみられた。

出生時状況・臨床像・検査所見

 47ヶ月、女児、出生体重2350g、早期破水で36週目に出産。肝脾肥大のため2ヶ月時に入院精査、易感染性で脱水症を頻回繰り返す。身長93cm、体重14kg、精神発達はDQ76、言語発達は比較的良好、臨床像は眼裂狭小、内眼角餐皮、眼間開離、大きい耳介、小顎、翼状顎、鳩胸、短くずんぐりした指、著しい発汗がある。IgA58mg/dl,IgM130mg/dl,IgG 1050mg/dlで正常範囲。

del(18)(q21→qter)

del(18)(q21→qter)

del(18)(q22→qter)

出生時状況・発達経過・検査所見33ヶ月、男児、身長81cm、出生体重2280g、母23歳、父29歳で染色体は正常。発達は定頚3ヶ月、座位10ヶ月、歩行26ヶ月、身長発育は不良で筋緊張低下、顔面中央低形成、扁平な顔、口角斜下、口蓋裂、外耳道閉鎖、先細りの指、停留睾丸がある。IgAは正常値を示す。指紋は渦状紋が8つ出現し、腕三叉は左側にある。

出生時状況・発達経過・検査所見出生体重3000g、満期産、乳児期から発達の遅れがあり座位1歳、歩行26ヶ月、小学校から養護学校に通学する。顔面中央低形成、瞼裂斜上、内眼角餐皮および口唇口蓋裂の手術あとがみられる。聴力には異常がない。足のゆびは長く拇指の近位付着がある。

出生時状況・発達経過・検査所見30歳、母31歳、在胎39週、骨盤位分娩、仮死1度で出生の男児、出生体重2222g。

眼間開離、四肢緊張低下、両内反足位、右手掌に猿線、弱いMoro反射(手指が開けない)9歳時の診察で扁平な顔、ことに左顔面低形成、小眼球、内眼角餐皮、斜視、水平眼振、大きな対耳輪、外耳道狭窄、難聴、魚様の口、先細りの指、母子低位付着、指の渦状紋8

6ヶ月で定頸、14ヶ月で寝返り、17ヶ月で座位、2歳7ヶ月で這い這い、29ヶ月でつかまり立ち、4歳で独り歩き可能、身長体重の発育値は、−2SD前後を維持。

 Ring(18)

del (18)(p11.32 → pter,q22.05 → qter)

出生時状況

 在胎41週、出生体重2700gで正常分娩。父29歳、母26歳の第1子。仮死はなく黄疸軽度、哺乳不良

 のため1ヶ月間経管栄養。

臨床像、検査所見

 前額突出、低い鼻根、眼間開離、内眼角餐皮、瞼裂斜下、耳介低位、耳介変形、鯉様の口、高口蓋があり上肢では両手の尺骨側偏位、様様様様様屈指変形、先細りの指、短指、猿線、下肢では内反足、合指、両側第5足指の遠位屈曲線欠損をみる。心房中隔欠損症、臍ヘルニア、停留睾丸、小陰嚢、湿疹、筋力低下、生後よりみられた手指重畳は数ヶ月で消失した。5歳時より心房中隔欠損、停留睾丸、手足の変形に対し手術を受けた。易感染性あり、生後10ヶ月のIgA10mg/dlと低値。その後も中耳炎、呼吸器感染などを反復。5歳時のIgAは正常値、11歳よりリユマチ因子陽性、15歳時に高γグロブリン血症性紫斑病。

発達経過

 15歳時、身長122cm(−7.6SD)体重25kg(−3.5SD)伝音難聴、構音障害あり、発達指数DQ50 矯正靴装着し運動機能制限はあるが、歩行は可能。

18 trisomy Edwards 症候群

症例1:

Edwardsら(Lancet I, 787-901960)及びPatauら(Lancet I, 79031960)が独立して同じ誌上に報告したのが最初である。わが国では中込みら(Univ, Tokyo 849521963)による最初の報告に続き多数の報告がある。

発達経過

 出生体重は2500g以下でSFDが多く、泣き声が微弱で生活力に乏しい。新生児期以後は全身の筋緊張が強く、体重増加不良と高度の発達障害があ。心疾患、チアノーゼを伴い肺炎による乳児期死亡率が高い。Batyら(Am J Med Genet49175-941994)はアメリカにおいて親と主治医から得た調査から98人の18トリソミー症候群に関して出生時状況、生存期間、身長、体重、知能の発達曲線などをまとめた。それによると生存期は生後1歳で42%5歳で11%10歳で5%であり従来の報告に比べて長くなっている。平均的運動発達は独座39ヶ月、しかし独歩を獲得したものはなかった。

症例2:

妊娠・分娩

 用水過多、胎動不良、単一臍動脈がよくみられ、満期産、過熟産が多いが大多数は2200g以下で成長障害も著名である。症状

 生命予後はきわめて不良。平均寿命は男児で23ヶ月、女児で10ヶ月でまれに年長の報告もある。顔貌は目、鼻、口が小さくまとまり細い鼻、弓状眉毛、小顎、耳介低位を伴う耳介変形、後頭部突出で特徴づけられる。手足では、屈曲拘縮を伴う特有な指の握り、(指の重なり)と船底足、体幹では短頸、胸幹では短頸、胸骨短小、腹直筋離開、臍帯ヘルニア、そけいヘルニア、骨盤低形成、停留睾丸あるいは大陰唇低形成が特徴である。内臓奇形としては、先天性心臓奇形(約90%)、肺分葉異常、異所性膵、腸回転異常、Meckel憩室、幽門狭窄、横隔膜ヘルニア、臍ヘルニア、馬蹄腎、のう胞腎、重複尿管が多い、中すい神経系では、小脳、脳幹の低形成が特徴的で超音波、CTで確認できる。重度の精神遅滞、小頭は必発で痙攣の合併が50%である。

頻度・核型

 頻度は出生35007000人に1人で、性比は女4対男1と女に多い。生後の生命予後も女児のほうがよい。しかし9割は1歳までに死亡する。他のトリソミーと同様、母親の高齢により出生頻度が増加する。核型としては、80%が標準型鳥トリソミー、10%がモザイクトリソミー、10%が重複異数性や転座型トリソミーである。

18 trisomyの新起原(parental origin

18トリソミーは他のトリソミーと同じく母の加齢が発生の一要因となっている。しかし21トリソミー、13トリソミーと異なり、通用の染色体検査においては18番染色体に異型性(heteromorphism)が認められないため、新起原の報告はしられていなかった。そのため18番染色体上に位置するプレアルブミン遺伝子のDNA制限酵素片長多型(RFLP)を利用して過剰染色体の新起源を追及した。

方法として、18トリソミー患者のいる5家族を対象とした。それぞれの末梢血リンパ球またはEBウィルス株化リンパ芽球の核DNAを制限酵素MspTで消化後、プレアルブミンcDNAをプローブとして通常のSouthernブロット法を行った。出現したオートラジオグラム上のバンドをデンシトメトリーで測定し、新起源を決定した。

18トリソミー5家族のうち3家族について解析可能で、そのすべてが母親由来であった。18トリソミーの過剰染色体の新起源に関する報告は、われわれの発表を含めて3編あり、これらの結果方法索数父由来 母由来

Babu and Verma         染色体検査    1/1          1              0

Kondoh et al            RELP(DNA)       3/5          0              3Kupke and Muller      RELP(DNA)      20/23          1             19                                            24/29           2            22解析可能であった21トリソミー、13トリソミーの結果と一致し、本疾患の母加齢効果とも一致する結果であった。